口服抗真菌药物治疗灰指甲，早期的有灰黄霉素、酮康唑。这些药物服用方便，但因疗效不稳定、抗菌范围小，复发率较高且有令人担心的副作用，加之服药时间长达半年到一年半以上而渐被淘汰。
新一代的口服抗真菌药的出现，使灰指甲的治疗获得了很大的突破，可以说，只要积极治疗，灰指甲是完全可以治愈的。目前医生主要推荐的是应用简单方便的口服广谱抗真菌药，如伊曲康唑（斯皮仁诺胶囊）。该药抗真菌谱广，能有效治疗包括皮肤癣菌、酵母菌和霉菌在内的各种真菌感染引起的灰指甲，临床研究证实有效治愈率达85-90％。由于其具有高度的亲脂性、亲角质性的特点，按疗程服用后药物可持续在指甲中发挥作用超过10个月，难看的灰指甲随即被健康的指甲替代。
